Początki starań do stworzenia dzisiejszej placówki sięgają XIX wieku. Wówczas dokonano zakupu terenu przeznaczonego pod budowę szpitala. Na przełomie lat 1896 i 1897 ruszyły prace budowlane nad obiektem, który miał spełniać ówczesne standardy placówki medycznej. Dzięki sprawnej organizacji prac, budynek udało się oddać do użytku jeszcze w 1897 roku. Osobą, która w początkowym okresie istnienia placówki walczyła o zachowanie jej polskiego charakteru, była hrabina Maria z Fredrów Szembekowa z Siemianic koło Kępna. Jej starania przyniosły rezultat, ponieważ mimo sprzeciwu władz pruskich, które zamierzały zatrudnić niemiecką obsadę, personel placówki ostatecznie stworzyły Siostry Miłosierdzia ze Zgromadzenia Św. Karola Boromeusza. Siostry musiały opuścić szpital dopiero 1 stycznia 1967 roku, po 46 latach pracy, na skutek decyzji polskich władz.
W okresie od 1899 do 1918 roku w Kępnie działał wybitny lekarz, dr Józef Trzciński, znany z propagowania pracy organicznej oraz będący niezłomnym polskim patriotą. Często leczył ubogich bezpłatnie, co stanowiło wyraz jego powołania. Na 10 dni przed wyzwoleniem Kępna, siostra Zenobia Czarejek przejęła szpital spod kontroli pruskiej. Kępno zostało przyłączone do Polski 17 stycznia 1920 roku. Mimo że Polska ratyfikowała traktat 31 lipca 1919 r., wszedł on w życie dopiero 17 stycznia 1920 roku, po ratyfikacji przez pięć największych mocarstw. W tym czasie Kępno również powróciło do Polski. 17 stycznia 1920 roku do miasta wkroczył 11. Pułk Strzelców Wielkopolskich pod dowództwem pułkownika Stanisława Thiela, dowódcy frontu ostrzeszowsko-kępińskiego. Z tej okazji na Rynku odbyła się msza polowa, którą celebrował ksiądz proboszcz Ignacy Nowacki. Powrót Kępna do Rzeczypospolitej był możliwy dzięki niezłomnej postawie Polaków, którzy podczas zaborów wykazywali wielki patriotyzm i silne poczucie tożsamości narodowej. Dzięki ich zaangażowaniu oraz współpracy z Kościołem skutecznie przeciwstawiono się germanizacji na płaszczyznach społeczno-politycznych, kulturalnych, oświatowych, gospodarczych i religijnych. Dla szpitala był to wyjątkowo trudny okres. Brakowało leków, sprzętu medycznego, a nawet bielizny, a zaspokojenie potrzeb placówki spoczywało na barkach Sióstr Boromeuszek.
W 1927 roku Szpital Powiatowy zapewniał opiekę 471 pacjentom. Średni czas leczenia jednego chorego wynosił 22,4 dnia, a dziennie szpital obsługiwał średnio 28,8 pacjentów. W ciągu roku wypisano 419 osób, 24 pacjentów zmarło, a na koniec 1928 roku pozostało jeszcze 2838 pacjentów. Całkowite wydatki szpitala w tym czasie wyniosły 32 020,98 zł, podczas gdy dochody osiągnęły poziom 16 909,87 zł. Deficyt został pokryty z funduszy samorządu powiatowego. Ordynatorem był wówczas dr Marcin Kasprzak, a przełożoną Sióstr Boromeuszek Zenobia Czarejek, której pomagały cztery inne siostry. W tamtym okresie na terenie Kępna prywatne praktyki lekarskie prowadzili m.in. lekarze medycyny: Stanisław Bem, Mieczysław Marszałek, Herman Mohry, Tadeusz Stokowski, a także lekarz powiatowy Stanisław Komornicki.
Do dziś funkcjonuje szpitalna kaplica pw. Chrystusa Króla, którą początkowo opiekowały się Siostry Boromeuszki. W akcie erekcyjnym Prymasa Polski, księdza Kardynała Augusta Hlonda z 25 listopada 1930 roku, możemy przeczytać: „Niniejszym erygujemy kaplicę w Szpitalu Powiatowym w Kępnie, będącą pod zarządem Sióstr Boromeuszek. Nadajemy jej charakter półpubliczny ze wszystkimi prawami i przywilejami, przysługującymi jej w myśl C.I.C. Zezwalamy ponadto na stałe przechowywanie Najświętszego Sakramentu w kaplicy pod jej ścisłym zachowaniem C.I.C can. 1261,1. Opiekę nad kaplicą i Najświętszym Sakramentem oddajemy każdorazowemu proboszczowi parafii”. W 1933 roku Szpital Powiatowy dysponował 23 łóżkami, a liczba ta wzrosła do 46 w ciągu kolejnego roku. Kapelanem szpitalnym był wówczas ksiądz Wiktor Sobecki.
W 1939 roku rozpoczęto budowę budynku administracyjnego szpitala, a dyrektorem placówki był wtedy dr Jan Ross. Po zakończeniu II wojny światowej opublikował w Krakowie książkę pt. „Von Blaskowitz wkracza do Kępna. Uwagi o Niemcach na tle wspomnień z 1939 roku”. Do samego niemal wybuchu wojny w Kępnie funkcjonowała Kasa Chorych. Krótko przed wkroczeniem wojsk niemieckich, personel medyczny został ewakuowany w głąb Polski. W szpitalu pozostały jedynie siostry zakonne, które opiekowały się najciężej chorymi. Bez względu na zagrożenie, wypełniały swoją misję z oddaniem. Gestapo pojawiło się w Kępnie dopiero 3 września, rozpoczynając działania od aresztowań wpływowych mieszkańców. Nie oszczędzono również budynków szpitalnych, a nawet kaplicy szpitalnej, którą poddano dokładnemu przeszukaniu, w tym także ołtarz. Jedną z kluczowych postaci w historii kępińskiej medycyny była ówczesna Matka Przełożona w Domu Zakonnym przy Szpitalu Powiatowym – Maria Adolfina Ebert. Wspólnie z nią pracowało osiem sióstr. W 1963 roku obchodziła 50-lecie złożenia ślubów zakonnych oraz 40-lecie pracy w kępińskim szpitalu.
W lutym 1940 roku kierownictwo nad szpitalem przejął niemiecki lekarz pochodzący z Rygi – doktor Ornefenfels. Mimo swojego wyznania ewangelickiego, okazywał chorym i siostrom zakonnym szacunek i życzliwość. Jego działalność pozytywnie wpłynęła na funkcjonowanie placówki – przyczynił się do powstania mieszkań dla personelu oraz utworzenia oddziału zakaźnego. Sytuacja sióstr zmieniła się jednak diametralnie po przybyciu do Kępna w lipcu 1941 roku niemieckiej siostry cywilnej, znanej oficjalnie jako "Schwester Elizabet", a nieoficjalnie jako "Hitlerka". Jej przybycie doprowadziło do serii rewizji, które zakończyły się zamknięciem kaplicy. Dodatkowo, Boromeuszki zostały przekwaterowane do baraku znajdującego się w pobliżu kaplicy, co znacznie pogorszyło warunki ich życia i pracy. Przed wyzwoleniem Kępna w 1945 roku niemiecki personel medyczny w pośpiechu opuścił szpital. Ponownie jedynymi osobami, które pozostały w budynku, były siostry zakonne. Pierwsze miesiące po ucieczce Niemców były wyjątkowo trudne. Oprócz braku sprzętu medycznego, placówka zmagała się z niedoborem kadry. Szpital był przeciążony nadmiarem pacjentów, a do dyspozycji było jedynie kilkanaście pomieszczeń, co odzwierciedlało trudną sytuację powojennej Polski.
23 stycznia 1945 roku powstał Tymczasowy Polski Komitet Obywatelski w Kępnie, który utworzył m.in. „Selekcję sanitarną i uruchomienie Szpitala Powiatowego”. Ordynatorem placówki został dr Mieczysław Marszałek. Komitet znalazł dwóch niemieckich lekarzy wśród uchodźców, którzy zostali przydzieleni do pomocy w szpitalu. W początkowym okresie działania odtwarzanej placówki większość działań koncentrowała się na oddziale chirurgicznym. Brak możliwości rozdzielenia pacjentów przyczyniał się do rozprzestrzeniania się chorób zakaźnych, co wymagało natychmiastowych działań. W 1947 roku podjęto decyzję o przekształceniu przyszpitalnego budynku pracowniczego w obiekt dla chorych. Pierwsze kroki obejmowały przeniesienie oddziału położniczego oraz zorganizowanie kostnicy. Cztery lata później, w 1951 roku, uruchomiono Powiatową Stację Pogotowia Ratunkowego, co stanowiło ważny krok w poprawie opieki medycznej w regionie.
Największe zasługi organizacyjne dla rozwoju Szpitala Powiatowego w Kępnie przypisuje się dr Stanisławowi Zimniakowi, który pełnił funkcję dyrektora od 1946 do 1973 roku. To właśnie dzięki jego determinacji i inicjatywie doszło do kluczowych zmian w funkcjonowaniu placówki. Z jego inspiracji wybudowano łącznik między budynkami szpitalnymi oraz utworzono nowe oddziały: wewnętrzny, laryngologiczny, dziecięcy i internistyczny. Dr Zimniak uważany jest za głównego inicjatora transformacji szpitala, która przyczyniła się do jego rozwoju i modernizacji. Stworzył także oddział gruźliczy w Grębaninie, który później przekształcono w oddział dla przewlekle chorych. Od 1983 roku budynek ten wykorzystywany jest do celów leczniczo-rehabilitacyjnych. Pod koniec kadencji dr Zimniaka, Szpital Powiatowy w Kępnie dysponował już 252 łóżkami. Chociaż początkowy rozwój publicznej opieki zdrowotnej przebiegał niezbyt dynamicznie, to w 1950 roku otworzono Przychodnię Rejonowo-Obwodową, nazywaną Ośrodkiem Zdrowia, która oferowała usługi w ramach siedmiu poradni: reumatologiczno-internistycznej, chirurgicznej, chorób kobiecych, przeciwgruźliczej, skórno-wenerologicznej, laryngologicznej i okulistycznej. Zatrudnionych było tam 10 lekarzy oraz 12 pielęgniarek. Przy Wydziale Zdrowia Prezydium Powiatowej Rady Narodowej funkcjonowała także stacja sanitarno-epidemiologiczna z 11 pracownikami. Ponadto działały apteka oraz dwa punkty apteczne. Po przejściu dr Stanisława Zimniaka na emeryturę w 1973 roku, jego stanowisko objął dr Witold Jasiński. Za jego czasów zintegrowano lecznictwo otwarte z zamkniętym, ściśle powiązując szpital z Przychodnią Rejonową. W grudniu 1974 roku funkcję dyrektora ZOZ-u przejął dr Jan Szymański, który piastował to stanowisko do końca 1980 roku. Po nim dyrektorami zostali kolejno dr Eugeniusz Mizera, Kajetan Pakowski i dr Bronisław Pazdyka.
Do końca lat dziewięćdziesiątych kępiński szpital przechodził stopniową modernizację i był sukcesywnie doposażany. Powstała nowoczesna pralnia, zainstalowano windę, a także wybudowano nową kotłownię. Ważnym krokiem była budowa szpitalnej stacji uzdatniania wody, co poprawiło warunki sanitarne i techniczne placówki. Otwarto również Oddział Intensywnej Opieki Medycznej, a w jego następstwie utworzono Pracownię Fiberoskopii. Przeprowadzono szereg remontów, zarówno mniejszych, jak i większych, w wyniku czego powstały trzy nowoczesne sale operacyjne. W 2001 roku zbudowano nowoczesną kotłownię gazowo-olejową, która zapewniła szpitalowi ciepłą wodę oraz ogrzewanie dla wszystkich budynków. W październiku 2009 roku stanowisko Dyrektora Naczelnego objął mgr inż. Andrzej Jackowski. Dzięki wsparciu finansowemu Unii Europejskiej w 2012 roku oddano do użytku nowy, trzypiętrowy budynek. Na parterze otwarto nowoczesny Szpitalny Oddział Ratunkowy, w pełni wyposażony w nową aparaturę medyczną. Na pierwszym piętrze zlokalizowano pomieszczenia bloku operacyjnego, który składał się z trzech sal operacyjnych, natomiast na drugim piętrze umieszczono centralną sterylizatornię. W październiku 2017 roku na stanowisko Dyrektora Naczelnego powołano lek. Jakuba Krawczyka, który jednak pełnił tę funkcję przez niespełna dwa lata. Następnie w 2019 roku Dyrektorem została mgr Beata Andrzejewska, pełniąca wcześniej funkcję Głównej Księgowej SPZOZ w Kępnie. Od tego momentu szpital przeszedł znaczące zmiany, które przyczyniły się do dalszej poprawy jakości świadczonych usług medycznych i infrastruktury.
